Author: tricastriszar

Si bien se ha comenzado a administrar la tercera dosis [de las vacunas anti-covid-19] a grupos de población añosa (más de 70 años), la información hasta ahora disponible muestra que la pauta completa de vacunación (dos dosis para todas las vacunas, excepto 1 dosis para la de Janssen Pharmaceutica) parece suficiente para lograr una protección adecuada de modo general, a excepción de diversos grupos de población que comparten un status inmunológico disminuido, bien por edad avanzada, comorbilidad o inmunodepresión farmacológica.

Sin embargo, varios estudios recientes dan cuenta que la protección se reduce con el tiempo; y ello a pesar de que las vacunas han salido airosas de la variante delta (δ), altamente contagiosa. Ello no obstante, las vacunas siguen ofreciendo una protección superior al 50%, umbral que los Organismos Reguladores (Food and Drug Administration estadounidense, European Medicine Agency) consideraron suficiente para su aprobación, bien es cierto que en una situación de emergencia sanitaria mundial. Es objeto de debate la necesidad de administrar dosis de refuerzo a toda la población.

Un estudio realizado en Reino Unido ha examinado la validez de la vacuna de Pfizer-BioNTech a lo largo del tiempo. La efectividad de la vacuna se estimaba en un 90% al cabo de dos semanas de finalizar la pauta de vacunación, pero se reducía al 70% a los cinco meses de administrar la segunda dosis.

Esta disminución temporal de la protección se observa también con la vacuna de Moderna Therapeutics.

Otros estudios (pendientes de revisión por pares o peer-review), llevados a cabo en Estados Unidos y Canadá, en un entorno de alta prevalencia de la variante delta (δ), llegaron a conclusiones similares.

A pesar de la disminución de la protección ofrecida, las vacunas continúan siendo muy útiles para prevenir (o disminuir) los ingresos hospitalarios por covid-19, al menos con la información disponible cuando se redacta este artículo.

Las diferencias en los resultados de los estudios tienen que ver con factores externos, tales como el comportamiento de las poblaciones y la metodología utilizada. Estas diferencias (que no discrepancias) no invalida la tendencia observada en todos ellos.

En este entorno epidemiológico es posible que haya un repunte en el número de casos, con su trasunto en hospitalizaciones y muertes. De hecho, ya se está observando (noviembre 2021).

Otras observaciones, que ya alcanzan grado de evidencia, son que las distintas vacunas basadas en la tecnología de ARN mensajero muestran una eficacia similar; y que la vacuna de dosis única de Janssen Pharmaceutica es menos eficaz tanto contra las infecciones así como contra la evolución grave de la infección.

Existe un consenso para administrar una tercera dosis de refuerzo (una segunda en el caso de Janssen Pharmaceutica) a personas a partir de los 60 años, rebajando progresivamente la edad.

La edad avanzada se asocia a una disminución de la funcionalidad del sistema inmunitario. Para este grupo de edad, más vulnerable a la infección y hospitalización, se considera muy recomendable la administración de una dosis de refuerzo, cinco o seis meses después de completar la pauta de vacunación. En Aragón (ignoro el criterio en el resto del Estado) para la dosis de refuerzo se administra la mitad de una dosis de la vacuna de Moderna Therapeutics. Desconozco el criterio para esta decisión. Posiblemente cuando este grupo etario (> 60 años) haya recibido su dosis, la extensión del programa se ampliará a los mayores de 18 años.

Algunos países (Israel, Canadá) ya han aprobado las dosis de refuerzo a toda su población.

Zaragoza, a 22 de noviembre de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

¿Qué puedo esperar de una Aspirina®?

Durante años se ha recomendado tomar dosis bajas (100mg; e incluso dosis menores) de Aspirina® (ácido acetil-salicílico) a partir de la quinta década de vida para prevenir accidentes cardíacos y cerebrovasculares, así como para disminuir el riesgo de cáncer de colon y recto. Este punto de vista favorable al uso de la Aspirina® coexistía con una oposición fundamentada en los riesgos asociados al uso continuado.

Desde consideraciones cardiológicas el ácido acetil-salicílico se prescribe como «prevención secundaria» en personas que han sufrido un ataque cardíaco o una hemorragia cerebral; o bien se han sometido a diversas cirugías cardíacas, tales como un bypass o un stent. Sin embargo, no hay tanta evidencia acerca de las ventajas de tomar dosis bajas (100mg) de ácido acetil-salicílico de modo anticipatorio a accidentes cardíacos o cerebrovasculares, esto es como «prevención primaria».

¿Qué deberían hacer las personas que ya están tomando ácido acetil-salicílico como «prevención primaria» (sin historia clínica de accidentes cardíacos o cerebrovasculares)?

Se ha demostrado que el uso diario de ácido acetilsalicílico reduce el riesgo de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular, pero incrementa el de hemorragia, tanto en el cerebro como en otros órganos (tracto digestivo verbigracia). Este oxímoron farmacológico aumenta con la edad. La decisión de prescripción dependerá de un exquisito balance de las ventajas versus los riesgos.

Un grupo de trabajo creado ad hoc dictaminó que en las personas con un rango etario de 40 a 59 años con antecedentes familiares de patología cardíaca es recomendable una dosis diaria de 100mg de ácido acetil-salicílico. Algunos médicos prefieren prescribir estatinas (técnicamente «inhibidores de la enzima 3-metil-glutaril~CoA-reductasa»), pero esta decisión esconde no pocas veces razones de índole comercial y promocional favorable a los laboratorios fabricantes de estos fármacos. Las estatinas disminuyen las concentraciones plasmáticas de colesterol, sobre todo el LDL-Colesterol (el denominado popularmente «colesterol malo»). [LDL, es el acrónimo en inglés de Low Density Lipoprotein, esto es: lipoproteínas de baja densidad].

El grado de consenso aumenta cuando se considera el grupo de personas con 60 o más años: este grupo etario no debe usar ácido acetil-salicílico como «prevención primaria», pero sí como «prevención secundaria».

Hace más de dos décadas se propuso la administración diaria, a partir de la 5ª década de vida, de un preparado farmacéutico que contuviese varios principios activos básicos y baratos al objeto de disminuir el riesgo de accidentes cardiovasculares.

A tal fin se llevó a cabo un estudio clínico que apenas tuvo repercusión internacional. En el ensayo participaron 6.838 personas de la provincia de Golestán, Irán, una región con economía rural situada entre Turkmenistán y el Mar Caspio. El estudio se denominó PolyIran, apócope de polypill e Irán, publicándose sus resultados en la revista médica británica The Lancet. El estudio se integraba en otro más ambicioso (Golestan Cohort Study) en el que participaron 50.045 habitantes de la provincia con edades en el rango de 40 a 75 años.

¿Qué principios activos contenía el preparado farmacéutico ensayado? Hidroclorotiazida (12,5mg) + Enalaprilo (5mg) + Aspirina® (81m). En un subgrupo de estudio, el Enalaprilo (5mg) se sustituía por Valsartán (40mg). La duración del ensayo fue de 60 meses (5 años), durante los cuales se registraron los accidentes cardiovasculares significativos, hospitalizaciones por síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, muerte súbita, insuficiencia cardíaca y necesidad de intervenciones de revascularización (bypass). El grupo de estudio (personas que recibían el preparado farmacéutico) tuvo menor incidencia de estos problemas médicos en relación con el grupo placebo (no tratado). De manera significativa no se observaron diferencias en los efectos adversos entre ambos grupos.

A medida que la esperanza de vida aumenta en sociedades con rentas bajas, también se incrementa la incidencia de enfermedades cardiovasculares. Un cóctel farmacológico como el ensayado podría disminuir la prevalencia de estas enfermedades y contribuiría a una mejor gestión de los escasos recursos sanitarios. Según los más optimistas, se podría reducir la incidencia de muerte de causa cardiovascular entre un 60% y un 80%.

En este punto existen opiniones contrapuestas. De una parte quienes se manifiestan favorables en base a los resultados obtenidos (que habrían de confirmarse con otros en entornos geográficos y culturales diferentes); y la de aquellos que se muestran contrarios arguyendo que no es ético administrar medicamentos a personas sanas solo sobre la base de una estimación estadística de riesgos, inherentes por otra parte al propio (y fisiológico) proceso de envejecimiento. Hay que tener en cuenta que los medicamentos usados tienen efectos adversos cuando se usan a largo plazo, en este caso durante el resto de la vida.

Este tipo de estudios confrontan aspectos de salud pública con indudables aristas éticas. ¿Es adecuado instaurar tratamientos preventivos sobre la base resultados estadísticos (menor incidencia de enfermedades graves, potencialmente mortales)? Y, al mismo tiempo, ¿es ético negar a la población la posibilidad de acceder a este tipo de tratamientos?

¿Qué se puede afirmar del efecto preventivo de la Aspirina® en el cáncer de colon y recto?

En el año 2016 se recomendaba tomar Aspirina® (ácido acetil-salicílico) a dosis bajas (100mg), tanto para prevenir accidentes cerebro-vasculares como la aparición del cáncer de colon y recto. El año pasado (2020) estas recomendaciones se reevaluaron y cuestionaron a falta de evidencias clínicas.

La recomendación del uso de Aspirina® como prevención del cáncer de colon y recto se restringió a las personas con genética predisponente (en general, cuando hay antecedentes familiares de esta enfermedad). En este sentido, se considera más apropiado la realización de colonoscopias periódicas a partir de los 45 años, cinco años antes de lo recomendado en la actualidad. Existen, además, medidas que por bien conocidas no está de más repetir: no fumar, evitar un excesivo consumo de carnes y derivados cárnicos procesados, consumir dietas ricas en fibra (sobre todo frutas y verduras), ejercicio adecuado ajustado a la edad, y un consumo moderado de bebidas alcohólicas, evitando los destilados.

Zaragoza, a 18 de noviembre de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Calvin L. Stevens, a la sazón profesor de Química en la Wayne State University, y consultor del entonces laboratorio farmacéutico Parke-Davis, hoy integrado en la multinacional Pfizer, sintetizó la Ketamina (designación durante la investigación: CI-581) en el año 1962.

En el año 1964, el C-581 fue ensayado en prisioneros, observándose su corta duración de acción y una mejor tolerancia como anestésico en relación a la Fenilciclidina (apocopada como Fenciclidina, siendo más conocida por acrónimo PCP). [Fenciclidina se usaba comúnmente para anestesiar animales salvajes para su tratamiento veterinario, colocación de sensores de localización, o traslado a parques zoológicos].

La acción farmacológica de la Ketamina se catalogó con el sintagma de «anestesia de disociación». La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense autorizó la Ketamina como anestésico en el año 1970, empleándose de modo rutinario durante la Guerra del Vietnam.

En el año 2000 se descubrieron los efectos antidepresivos de la Ketamina, abriéndose una línea de investigación sobre los antagonistas del receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartato) como potenciales antidepresivos. La observación de la acción antidepresiva de la Ketamina otorgó importancia a la neurotransmisión glutaminérgica en la enfermedad depresiva. [Dhir A. Investigational drugs for treating depressive disorder. Expert Opinion on Investigational Drugs 2017; 26(1): 9-24].

Durante la de 1970 se usó en los ambientes contraculturales como droga de abuso con el nombre usual de Special K.

Durante los ensayos clínicos se observó una mejoría inmediata (sin periodo de latencia) en diversos cuadros clínicos, tales como depresión mayor, enfermedad bipolar, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y ansiedad social.

Tanto en la depresión unipolar como bipolar (esta última denominada tiempo ha enfermedad maníaco-depresiva) se observa un incremento de la concentración del glutamato, vinculado a una menor expresión del receptor para el α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato (AMPAR), alteración de la vía de señalización mTOR, y disminución del Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Estas modificaciones bioquímicas dan lugar a retracción de las dendritas neuronales y alteraciones de la estructura sináptica. La Ketamina, a dosis sub-anestésicas, incrementa los niveles de AMPAR, BDNF y la fosforilación de mTOR. [TOR es el acrónimo de Target Of Rapamicyin].

Como psicofármaco, la Ketamina se puede inyectar por vía intravenosa (infusión), nebulización (aerosol nasal), o por vía oral (un comprimido 1 o 2 veces por semana durante unas 8 semanas).

El uso de Ketamina (por cualquiera de las vías de administración mencionadas) da lugar a un sentimiento de euforia y desconexión de la realidad que se refiere en ocasiones como percepción extracorpórea.

Existen reticencias en relación a la generalización de su uso como psicofármaco ante la falta de evidencias acerca de su seguridad a largo plazo, más allá del beneficio inmediato que ha demostrado en estudios clínicos en los que han participado un limitado número de pacientes.

Sin embargo la Ketamina parece no ser muy eficaz en hasta un 30% de los pacientes, dejándolos desprotegidos frente a posibles ideaciones suicidas, no siempre fáciles de descubrir durante las valoraciones psiquiátricas.

Aun cuando es relativamente nueva en el ámbito de la salud mental, la Ketamina se ha empleado asiduamente en hospitales y campos de batalla desde 1970, año de su autorización por la Food and Drug Aministration (FDA) estadounidense. En la actualidad cualquier médico puede prescribirla para problemas psiquiátricos aunque estas indicaciones (off-label) no figuren en la ficha técnica del medicamento. [Esto sucede también con cualquier otro fármaco, que puede ser prescrito para indicaciones no específicamente aprobadas bajo criterio de uso compasivo]. En este escenario comienzan a surgir [en Estados Unidos] las denominadas clínicas de la Ketamina, un próspero negocio. Según Chris Walden, cofundador de ketamine Media, una empresa de relaciones públicas que trabaja con proveedores de Ketamina, las denominadas clínicas de la Ketamina en Estados Unidos han incrementado su número de unas pocas decenas a varios cientos, si bien no se conoce con precisión cuántas operan como tales. Mientras algunas colaboran con instituciones académicas, otras son casi centros de bienestar, en algún caso dirigidas por diseñadores. Tal es el caso de Nushama, inaugurada en Park Avenue, de New York, dirigida por el diseñador de moda Jay Godfrey. Todavía más: una empresa (Mindbloom) creada en 2018 entrega a domicilio comprimidos de Ketamina, Hay también empresas (My Ketamine Home, y TrippSitter) que se asocia con médicos para otorgar credibilidad al envío de Ketamina a particulares. A continuación el paciente se puede reunir (si su presupuesto se los permite) con los denominados «guías psicodélicos» para analizar su experiencia. ¿Qué formación se les exige a los «guías psicodélicos»?: un sencillo cursillo de salud mental.

El envío a domicilio ha reducido los costes: un tratamiento realizado en una clínica de Ketamina varía entre $400 y $800, mientras que el envío a domicilio supone para el paciente un desembolso entre $120 y $180.

Los tratamientos con Ketamina no forman parte de las prestaciones de los seguros privados de salud, lo que excluye a muchos posibles usuarios por razones estrictamente económicas.

No se debe olvidar que la autoadministración de Ketamina (sobre todo a dosis elevadas) puede dar lugar a estados mentales definidos como de disociación e incluso cuadros de catatonía, paranoia e ideaciones suicidas; pero también elevaciones importantes de la presión arterial y arritmias. Consultar este link sobre los riesgos del abuso de Ketamina.

Dado que la Ketamina puede afectar a la frecuencia cardíaca y elevar la presión arterial, es fundamental monitorizar ambas funciones durante la infusión del fármaco.

Muchas de las denominadas cínicas de la Ketamina declaran que rechazan muchas solicitudes de tratamiento, bien porque la depresión no es suficientemente grave o por lo contrario, su gravedad exige un tratamiento hospitalario. Por otra parte, el estudio de la función cardíaca del candidato se realiza (¿?) por vía telemática. Sin embargo, estas exigencias no son un requisito legal y, de este modo, muchos pacientes reciben online una prescripción clínica, solicitan la Ketamina a una farmacia que se lo envía a su domicilio (formulaciones en comprimidos) o a una de las llamadas clínicas de la Ketamina (si es para administración por infusión intravenosa).

Además, no se han estudiado los efectos a largo plazo, ni la frecuencia con la que han de repetirse las infusiones intravenosas del medicamento.

Existe una excepción: en el año 2019 la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó la Esketamina (comercializada como Spravato®) (uno de los dos isómeros de la Ketamina), en formulación para administración nasal (aerosol) para el tratamiento de las depresiones refractarias a los tratamientos convencionales. La autorización se otorgó al cabo de pocos meses de la conclusión de ensayos aleatorizados y controlados. La comercialización se condicionó a estrictas y restrictivas pautas de administración llevadas a cabo en clínicas certificadas en las que el paciente debía ser monitorizado durante dos horas tras la administración del tratamiento.

No se entiende por qué no se ha seguido esta regulación con la Ketamina, sobre todo tras el Consensus Statement on the Ketamine in the Treatment of Mood Disorders, firmada en 2017 por la American Psychiatry Association en la que se hace hincapié en la necesidad de administrar Ketamina y Esketamina en un entorno clínico adecuadamente equipado.

La mayoría de los expertos convienen que se necesita una investigación más exhaustiva sobre la efectividad de la Ketamina en salud mental; a tal fin hay varios ensayos clínicos con un limitado número de participantes. Sin embargo, es poco probable que los laboratorios financien los costosos estudios clínicos a gran escala (con miles de participantes) dado que el medicamento ya se puede recetar. La situación fue distinta para la Esketamina porque lo que se estudiaba no era solo un nuevo medicamento (en realidad un isómero de uno ya existentes), sino una novedosa técnica (nebulización) para la administración de un antidepresivo.

Se ha sugerido la creación de un registro para la Ketamina similar al Risk Evaluation and Mitigation Strategy creado por la Food and Drug Administration para evaluar los problemas de seguridad de determinados medicamentos.

Aun cuando la Ketamina se ha estudiado sobre todo en pacientes refractarios los antidepresivos clásicos (ISRR, INRS y los llamados «tricíclicos»), la inmediatez de sus efectos clínicos podría llegar a situarlo como tratamiento de primera elección.

Todavía está presente el recuerdo de la comercialización del primer antidepresivo inhibidor de la re-captación de serotonina (SSIR, de su acrónimo en inglés): Fluoxetina (Prozac®) que abrió un inmenso mercado farmacéutico para un conjunto de fármacos similares (me too, en la jerga) y la promoción interesada que lograron tras la publicación del libro Listen To Prozac de Peter D. Kramer. Otra cuestión es la problemática que para millones de personas ha tenido (y tiene) la interrupción de los tratamientos, información que los laboratorios ocultaron deliberadamente.

Zaragoza, a 13 de noviembre de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes.

Zaragoza

Siguiendo la aprobación en Reino Unido de Molnupiravir de laboratorios Merck, y pocas horas después de la publicación del informe favorable de la European Medicine Agency recomendando su autorización en los países de la Unión Europea, la multinacional, también estadounidense, Pfizer ha dado a conocer su propio tratamiento antiviral contra el covid-19.

Nombre IUPAQ:

1,3-Tiazol-5-il-metil N-[(2S, 3S, 5S)-3-hidroxi-5[[(2S)-3-metil-2-[[ metil(2-propan-2—il-1,3-tiazol-4-il)metil] carbamoil]amino]butanoil]amino]-1,6-difenilhexan-2-il]carbamato

Ritonavir es un péptido-mimético antirretroviral inhibidor de la enzima proteasa vírica prescrita de sólito para el control de la infección por VIH.

Ritonavir puede causar una elevación transitoria y asintomática de los niveles en suero de la enzima amino-transferasa. Si un paciente con VIH y co-infección con virus de la hepatitis B o C recibe tratamiento con Ritonavir se puede producir un agravamiento de la hepatitis subyacente.

Ritonavir es un derivado del aminoácido L-valina, en el que el grupo α-amino ha sido acetilado por un grupo [(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]metilcarbamoilo; y la sustitución de un átomo de hidrógeno del grupo carboxamido por un grupo (2R,4S,5S-4-hidroxi-1,6-difenil-5-[[(1,3-tiazol-5-il-metoxi)carbonil]amino]hexan-2-il (véase estructuras químicas bidimensionales).

Ritonavir se asocia con otros inhibidores de la proteasa; una de estas combinaciones es con Paritaprevir (asociación registrada como Viekira Pak®) para el tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo-1.

Según el propio laboratorio (Pfizer) su preparado farmacéutico (PF-07321332 / Ritonavir) es incluso más eficaz que el de Merck (Molnupiravir) para prevenir el desarrollo de covid-19 grave si se administra tan pronto debuten los primeros síntomas. Se comercializará con el nombre registrado de Paxlovid®; y, según los informes preliminares, reduce el riesgo de hospitalización y muerte en aproximadamente un 89% cuando se administra en los 3 días siguientes a la aparición de los primeros síntomas. De hecho, Pfizer interrumpió el ensayo clínico en curso (EPIC-HR Study) en razón de los resultados favorables que hacía éticamente injustificable mantener un grupo placebo.

El tratamiento podría estar disponible en los próximos meses, pero los suministros se prevén limitados por razones logísticas.

El fármaco de Pfizer (PF-07321332) se presentó en la American Chemical Spring 2021 Meeting. Su diana farmacológica es la proteasa 3CL del SARS-CoV-2. Para que el coronavirus se divida y forme nuevas partículas víricas (viriones) es necesario el clivaje de estas proteasas. PF-07321332 inhibe este proceso.

En 2020 Pfizer notificó también otra molécula designada PF-07-304814 que inhibía dos proteasas distintas a las que son diana farmacológica del actual fármaco de Pfizer. PF-07-304814 se desarrolló durante la epidemia del SARS del bienio 2002-2003. Este fármaco, a diferencia del actual, requería administración intravenosa en un entorno hospitalario.

PF-07321332 se ha desarrollado íntegramente durante la actual pandemia. Es un inhibidor covalente reversible de las proteasas víricas 3CL, uniéndose de modo específico a los residuos del aminoácido cisteína. En julio de 2020 se sintetizaron los primeros 7mg de la molécula; en octubre ya se disponía de 100g; y dos semanas más tarde de 1Kg. Una de las personas más involucradas en el proyecto que ha conducido al PF-07321332 es Ana Martínez, del CSIC (Consejo Superior Investigaciones Científicas) español.

Los antivirales de Merck y Pfizer se dirigen a pacientes de alto riesgo de sufrir un covid-19 grave, que incluyen a mayores de 60 años y/o patologías asociadas.

Dado que en países desarrollados la vacunación [anti-covid-19] es generalizada, estos tratamientos orales vendrían a sellar las brechas epidemiológicas por las que pueden surgir nuevos brotes infecciosos.

Tal como ha hecho con Merck, el gobierno federal estadounidense prevé adquirir dosis suficientes para 1,7 millones de tratamientos, ampliables hasta 3,3 millones. Se provisiona una cantidad suficiente para pagar alrededor de $700 por tratamiento, para los medicamentos [anti-covid-19] tanto de Merck como de Pfizer.

Otros países (Reino Unido y Australia) se han apresurado a establecer preacuerdos con Pfizer.

Siguiendo la práctica de Merck, también Pfizer ha llegado a acuerdos con organizaciones filantrópicas para suministrar su medicamento a países pobres en condiciones especialmente ventajosas.

Ambos medicamentos (de Merck y Pfizer) se toman por vía oral, siendo una notable ventaja en relación con los anticuerpos monoclonales (únicos tratamientos disponibles hasta ahora, pero que requieren la administración intravenosa en un hospital.

El tratamiento con PF-07321332 se ha de asociar con la administración de 6 dosis diarias durante 5 días de Ritonavir cuya función es inhibir el metabolismo del PF-07321332. [El tratamiento con Molnuparivir de laboratorios Merck requiere la administración de 40 dosis durante 5 días].

Hasta ahora, el fármaco de Pfizer se ha probado en pacientes de alto riesgo (mayores de 60 años, obesos, diabéticos o inmunodeprimidos), pero el laboratorio quiere ampliar la cobertura de tratamiento a personas que conviven con el infectado.

Los resultados de eficacia de PF-07321332 se obtuvieron mediante un estudio que incluía grupo placebo. Más de 1.200 pacientes participaron en el estudio. La selección de los candidatos del estudio se llevó a cabo entre julio y septiembre, cuando la variante delta (δ) predominaba en casi todas partes. Ninguno de los voluntarios había sido vacunado, circunstancia que aumentaba el riesgo de padecer una infección grave.

La eficacia (~89%) notificada por el laboratorio Pfizer se obtuvo del grupo de voluntarios que iniciaron el tratamiento en los tres días siguientes a la manifestación de los síntomas. Cuando se incluyeron a pacientes que comenzaron el tratamiento al 4º o 5º día desde la aparición de los síntomas, la eficacia (determinada por el riesgo de hospitalización y muerte) se redujo al 85% aproximadamente. En este sentido, el tratamiento de Merck (Molnupiravir) logró una eficacia no superior al 50% (inicio del tratamiento entre el día 0 y el 5º tras la aparición de los primeros síntomas). Sin embargo, los fármacos de Merck y Pfizer no son comparables por las diferencias en el diseño metodológico de los estudios.

Los tratamientos a base de anticuerpos monoclonales reducen las hospitalizaciones y fallecimientos en el 70% aproximadamente. Sin embargo, estos fármacos [anticuerpos monoclonales] son más costosos y requieren administración intravenosa en un hospital.

Con el tratamiento de Pfizer (PF-07321332) no se notificaron efectos adversos significativos, en cualquier caso mucho más leves que los de la propia infección.

Recordemos que Molnupiravir de laboratorios Merck opera dando lugar a mutaciones catastróficas en el código genético del virus. Esto ha generado inquietud acerca de la posibilidad de que también dé lugar a mutaciones en el ADN de las células humanas. Por esta razón, Molnupiravir está precautoriamente contraindicado en embarazadas y madres lactantes.

Zaragoza, a 11 de noviembre de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Nombre IUPAQ del Molnupiravir (EIDD-2801):

[(2R, 3S, 4R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-[4-(hidroxioxamino)-2-oxopirimidin-1-il] oxolan-2-il] metil-2-metilpropanoato

EIDD-2801 (Molnupiravir) es el isopropiléster, pro-fármaco de [N-(4)-hidroxicitidina, también designado EIID-1931.

EIDD-2801se hidroliza in vivo, distribuyéndose en tejidos a la forma activa 5’-trifosfato. Molnupiravir-trifosfato se incorpora en el ARN de los virus (reacción catalizada por una polimerasa vírica), dando lugar a «mutación catastrófica» (así se denomina) para el virus. Estudios recientes han mostrado que EIDD-2801 (Molnupiravir) inhibe la replicación de los coronavirus, incluyendo el SARS-CoV-2 (responsable del Covid-19). Estos efectos se han observado tanto in vivo (en ratones) como in vitro (cultivos de células epiteliales bronquiales).

N (4)-hidroxicitidina (EIDD-1931) es un análogo ribonucléosido de la citosina que induce mutaciones en los viriones ARN. Su primera descripción en la literatura científica data de 1830, donde se daba cuenta de su potencial para inducir mutaciones en bacterias y fagos (virus que destruyen bacterias). Inicialmente se demostró su actividad antiviral contra el virus de la encefalitis equina venezolana y el coronavirus HCoV-NL63 in vitro, un tipo de coronavirus responsable de resfriados comunes. Se ha usado como virucida por su acción mutagénica frente a coronavirus de quirópteros (estudios en ratones). Su forma farmacológicamente activa es el trifosfato de N (4)-hidroxicitidina. La imposibilidad de lograr patentar este producto (dada su antigüedad) ha estimulado la síntesis de análogos, uno de ellos es Molnupiravir (EIDD-2801), registrado por Merck, que ha decidido eximir su fármaco de los derechos de patente en 105 países con bajos estándares de desarrollo socioeconómico. Ello puede ser de gran ayuda en muchas regiones del mundo con importantes limitaciones para acceder a la vacunación anti-covid-19.

El acuerdo con Medicines Patent Pool, organización que trabaja para hacer accesibles las medicinas y la tecnología médica a países pobres, permitirá a empresas farmacéuticas de esos 105 países fabricar Molnupiravir sin verse obligadas a pagar regalías a Merck.

Dos estudios clínicos combinados (fases 2/3) financiados por Merck mostraron que la toma de Molnupiravir por personas infectadas por covid-19 redujo a la mitad el número de hospitalizaciones y fallecimientos. En base a estos resultados, algunas naciones establecieron acuerdos para la adquisición de importantes stocks del fármaco, aun antes de su autorización por las autoridades reguladoras.

Se espera que los fabricantes de medicamentos genéricos en los países en desarrollo comercialicen Molnupiravir por $20 por tratamiento (5 días). El mismo tratamiento en Estados Unidos prevé un coste de $712.

Según Knowledge Ecology International (organización sin ánimo de lucro) el acuerdo es importante porque afecta a más de la mitad de la población mundial.

Merck ya había otorgado licencias de fabricación de Molnupiravir a ocho fabricantes indios de medicamentos genéricos. Sin embargo, limitar la producción en uno solo entrañaba riesgos, tanto técnicos como políticos. Por ello se plantea diversificar la fabricación siempre y cuando se cumplan los requerimientos de la Organización Mundial de la Salud. Merck ha declarado que transferirá tecnología a laboratorios de esos países para que puedan producirlo siguiendo las GMP (Good Manufacturing Proceeding). La actitud de Merck choca frontalmente con Pfizer y Moderna Therapeutics, quienes se negaron a la transferencia de tecnología de ARN mensajero a países de África, Centroamérica, Sudamérica y Asia para la producción local de sus vacunas anti-covid-19.

Cuando se ultima este artículo (4 de noviembre de 2021), Reino Unido, seguido horas después por la European Medicine Agency, han autorizado Molnupiravir, registrado como Lagevrio®.

El año pasado (2020) el gobierno federal estadounidense adquirió gran parte de la producción de Remdesivir tras la demostración de que podía acelerar la recuperación de pacientes con covid-19. Actualmente mantiene una estrategia similar en relación con Molnupiravir. El acuerdo de adquisición de 1,7 millones de tratamientos (dosis para 5 días) al coste de 1,2 mil millones de dólares está condicionado a que la Food and Drug Administration emita un informe favorable a la autorización del fármaco. Tal cantidad representa aproximadamente el 20% de la capacidad de producción de la compañía farmacéutica.

Otras naciones (Australia, Nueva Zelanda y Corea del Sur) han firmado con Merck acuerdos similares.

Con su actual decisión, Merck trata de resarcir la pésima imagen de hace alrededor de dos décadas cuando vendió sus medicamentos contra el VIH a países africanos a precios inasumibles para estas empobrecidas naciones.

La administración oral de Molnupiravir lo hace muy adecuado para su empleo en sistemas sanitarios precarios con difícil acceso a dispensarios y otros centros sanitarios. Una ventaja adicional es que no precisa conservación en frío. Hasta la aparición de este fármaco (y posiblemente otro similar desarrollado por Pfizer) el tratamiento del covid-19 se fundamentaba en anticuerpos monoclonales.

Algunas empresas farmacéuticas indias a las que se concede licencia para fabricar el medicamento han declarado la posibilidad de producirlo a menos de $10 por tratamiento (5 días).

Durante la larga lucha por hacer accesibles los antirretrovirales (contra el VIH) a principios del presente siglo, Merck fue diana de numerosas y agrias críticas, que trata de expiar con su decisión actual.

En la actualidad, más de 50 empresas de todo el mundo tratan de obtener una subcontrata para fabricar sus versiones de Molnupiravir.

Pfizer también tiene en estadios finales de desarrollo un medicamento antiviral contra el covid-19.

Molnupiravir se desarrolló conjuntamente por Merck y Ridgeback Biotherapeutics, con sede en Miami, Estados Unidos, a partir de una molécula estudiada por primera vez en la universidad de Emory, Atlanta.

Merck ha solicitado a la Food and Drug Administration la autorización acelerada de Molnupiravir , de tal manera que la decisión de la Agencia podría producirse a principios de diciembre (2021). Las versiones fabricadas en terceros países deberán solicitar la aprobación a sus autoridades reguladoras. Para soslayar los procedimientos burocráticos, muchas empresas solicitarán la precalificación de la Organización Mundial de la Salud. Un ejemplo de este proceder es el seguido por Aspen Pharmacare, empresa sudafricana que prevé comercializar su versión de Molnupiravir a $20 por tratamiento de 5 días de duración.

Merck venderá Molnupiravir en países con rentas altas a un precio significativamente superior. Se pretende así que estos países financian el acceso del medicamento a 105 países con rentas bajas. Una situación similar se produjo con los medicamentos contra la malaria cuando Novartis AG., registró su preparado con dos nombres de fantasía, uno destinado a viajeros occidentales en países endémicos de paludismo, y otro, a precio casi de coste de producción, para los habitantes de estas regiones.

También existe el caso reciente del Sofosbuvir (Sovaldi®), un eficaz antiviral contra la hepatitis C. Mientras el coste del tratamiento es elevado en países occidentales, Gilead Sciences (laboratorio desarrollador) permitió su fabricación y comercializador a costes de producción en muchos países, sobre todo en Egipto, con la mayor prevalencia mundial de hepatitis C.

Sibongile Tshabalala, presidenta de Treatment Action Campaing, organización sudafricana que tanto pleiteó para hacer accesibles los tratamientos antirretrovirales frente a la codicia de las multinacionales farmacéuticas, considera un éxito, casi una expiación, la decisión de Merck con Molnuparivir. [Recuérdese que Sudáfrica tiene la mayor prevalencia mundial de infección por VIH y SIDA].

Los acuerdos de Merck excluyen a Rusia y la República Popular China, considerados de renta media; pero también a la mayoría de Centro y Sudamérica.

Zaragoza, a 5 de noviembre de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Ruth Sullivan y su familia; uno de sus hijos, diagnosticado de autismo

Ruth Sullivan, fallecida el 16 de septiembre de 2021, se convirtió en una defensora de las personas con autismo, tras el diagnóstico de uno de sus hijos a principios de la década de 1960, cuando está datada imprecisamente la fotografía.

Dedicó 40 años de su vida a promocionar las oportunidades educativas de los niños con trastorno autista, que hoy día encuadraríamos bajo el epígrafe TEA («Trastornos del Espectro Autista»).

Creó la Autism Society de Estados Unidos, pionera de una serie de organizaciones similares en todo el mundo.

En aquella época la teoría predominante era que los padres fríos y distantes, sobre todo las denominadas «madres frigoríficas» eran responsables del autismo de sus hijos.

En 1964 Bernard Rimland, psicólogo y padre de un hijo autista, publicó el libro Infantile Autism: The Syndrome and Its Implications for a Neural Theory of Behaviour («Autismo infantil: el síndrome y sus implicaciones para una teoría neuronal de la conducta»). En el libro se refutaba la teoría conductual, según la cual los padres distantes se hallaban detrás del autismo de algunos de sus hijos. Por el contrario, Bernard Rimland argüía que el autismo dependía de factores genéticos y ambientales.

En 1965, de una manera casi informal, Ruth Sullivan y Bernard Rimland crearon la National Society for Austictic Children (en la actualidad Autistic Society).

Uno de los objetivos prioritarios fue adoptar un sistema educativo personalizado para los niños autistas.

Ruth Sullivan presionó a favor de la Individuals With Disabilities Education Act, aprobada en el año 1975. No obstante la inclusión de los niños autistas hubo de esperar una Enmienda 15 años más tarde.

En España se publicó en el BOE (Boletín Oficial del Estado) el Real Decreto Legislativo 1/2013 de 29 de noviembre que aprueba la «Ley general de derechos de las personas con discapacidad y su inclusión social». Esta Ley tuvo en cuenta una anterior «Proposición no de Ley para mejorar la atención a las personas con TEA (Trastornos Espectro Autista)» que se había aprobado en el Congreso de los Diputados en el año 2011.

Ruth Sullivan asesoró a Barry Levinson, director de la película Rain Man de 1988, con la interpretación de un hombre autista (Dustin Hoffman en la ficción) y su hermano (interpretado por Tom Cruise). Para su papel en la película, Dustin Hoffman estudió en profundidad la psicología de las personas autistas.

Cuando Dustin Hoffman recogió el óscar al mejor actor, sus palabras de agradecimiento fueron un alegato a favor de las personas con autismo.

Ruth Marie Christ (nombre de soltera) nació el 20 de abril de 1924 cerca de Houston, Texas, donde su padre trabajaba en refinerías petrolíferas. Siendo muy joven, su familia se trasladó a Mowata, Luisiana.

Tras graduarse en Charity Hospital, en Nueva Orleans en el año 1943, ejercicio en el Cuerpo de Enfermeras (US Army Nurse Corps) durante la Segunda Guerra Mundial, tratando a soldados heridos en Fort Sam Houston, San Antonio, Texas). [Sam, es la forma hipocorística de Samuel].Tras contraer matrimonio con un profesor de inglés, trabajó en Manhattan y, más tarde, en otros lugares siguiendo las posiciones académicas de su marido, aunque para ello tuviese que trabajar a tiempo parcial. Su quinto hijo, Jospeh, nació en 1960. Si bien comenzó a hablar a edad temprana, a los 18 meses su personalidad empezó a manifestar retraimiento, reduciendo su lenguaje a unas pocas palabras. Fue diagnosticado de autismo.

En 1984, cuando Ruth Sullivan tenía 60 años, obtuvo su doctorado en educación especial, patología del habla y psicología, en la universidad de Ohio. Esta posición académica le permitió introducirse en círculos académicos y políticos desde los que pudo ejercer mayor presión en defensa de las personas con autismo (hoy diríamos con Trastornos del Espectro Autista).

Ruth Sullivan no solo trabajo de modo entusiasta, sino que inculcó en todos aquellos a quienes dirigió o con quienes colaboró, el espíritu de que la diferencia entre los buenos servicios y los excelentes está en los detalles.

Hoy su hijo, Joseph, vive en el Autism Services Center, y trabaja en el Autism Training Center.

Durante la década de 1990 Ruth Sullivan recibió invitaciones para pronunciar conferencias sobre el autismo en Argentina, donde seguía imperando la escuela psicoanalítica y el modelo teórico de Leo Kanner y Bruno Bettelheim, de las llamadas «madres frigorífico» (o «madres refrigeradoras»). Su actividad docente consiguió desmontar prejuicios y cambiar la manera de pensar de la psiquiatría argentina.

Sigmond Freud había fallecido en Londres víctima de un cáncer en el año 1939, donde se expatrió huyendo del antisemitismo tras la anexión (anschluss) de Austria al III Reich alemán, un año antes, en 1938. Sus teorías psicoanalíticas dominaban la interpretación y tratamiento de las patologías psiquiátricas. Conceptualmente, los desórdenes psiquiátricos y psicológicos tenían su origen en situaciones traumáticas durante la primera infancia, y no tanto en causas neurológicas u orgánicas. Las madres eran responsables (culpables) del autismo de alguno de sus hijos. Este modelo teórico se mantuvo vigente durante varias décadas a lo largo del siglo XX, incluso hasta la década de 1970; y ello a pesar que en 1943 Leo Kanner, a la sazón psiquiatra de la universidad estadounidense John Hopkins, describió el autismo como una condición neurológica, denominándolo Early Infantile Autism Syndrome. Suele [el autismo] debutar durante los tres primeros años de vida. Antes de la década de 1940 se encuadraba dentro de las patologías psicóticas. Leo Kanner creó el concepto de «madre frigorífico». Sus estudios de campo estuvieron muy sesgados lo que le llevó a asumir (erróneamente) una mayor prevalencia entre los hijos de familias de raza blanca, con elevada formación académica. Aun cuando Leo Kanner creyó que la incapacidad de socializar de los afectados era innata, también atribuyó la relación de frialdad con los padres, en especial con las madres, como determinante.

Bruno Bettelheim fue un prestigioso profesor de la universidad de Chicago, Illinois, Estados Unidos, considerado un especialista en desarrollo infantil. Desde 1940 hasta 1970 dirigió la Sonia Shankman Orthogenic School, un centro residencial para niños con patologías conductuales. Fue un defensor la teoría de Leo Kanner de la «madre refrigeradora» como causa del síndrome de autismo infantil. Todavía llegó más lejos, al vincular la experiencia de los niños autistas con la de los prisioneros en los campos de concentración nazi (él mismo permaneció en uno de ellos durante 10 meses). Comparó a las madres de niños autistas con los guardines (hombres y mujeres) de los campos nazis.

Bruno Bettelheim tuvo gran influenza en los medios de comunicación, escribiendo varios libros, el más famoso y divulgativo The Empty Fortess: Infantile Autism and the Birth of the Self.

Hace poco más de dos décadas Richard Pollak, periodista y miembro de una familia donde el autismo estuvo muy presente (su hermano más joven, Stephen, asistió a la Bettelheim’s Orthogenic School a finales de la década de 1940, muriendo poco después en circunstancias no aclaradas) ha publicado un libro biográfico The Creation of Dr. B. (1997), en que cuestiona muchos aspectos vitales e intelectuales de Bruno Bettelheim, que van desde las credenciales de experto hasta otros relacionados con su propia historia vital.

Las características del autismo (DSM-IV) son un desarrollo deficiente y anormal de la interacción social, junto a un repertorio restringido de actividades e intereses. En el texto DSM todavía se le denomina «autismo de Kanner» Algunas características son el lenguaje idiosincrásico, estereotipado y monocorde. Las estereotipias son también comunes en la gestualidad, con imposibilidad de integrar palabras y gestos, realizar juego simbólico (adecuado a la edad), además de una adhesión obsesiva a rutinas o rituales específicos. Los afectados suelen manifestar torpeza motora.

Se considera que la prevalencia varía en el rango de 2 a 20 casos por cada 10.000 personas, siendo más común en hombres. Se desconoce si las cifras más elevadas del rango (20 casos por cada 10.000 personas) dependen de problemas metodológicos de los estudios epidemiológicos, o bien reflejan un aumento de la frecuencia (o de su diagnóstico).

Zaragoza, a 2 de noviembre de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Cancer develops insidious strategies to bypass the action of the immune system, responsible for destroying malignant cells in their initial stages. For some decades, several lines of research ⁽¹⁾ have tried to unravel the repression that cancer imposes on the immune system.

These strategies are known generically as anticancer immunotherapy. So far, spectacular successes have been achieved in people with end stage tumours.

The increased survival of people with advanced cancer has been the subject of an editorial in JAMA, titled “Oncology in Transition, Changes, Challenges, and Opportunities” ⁽²⁾.

Immunotherapy is responsible for this increased survival in severely life-threatening situations. However, the side effects of these treatments are important, and the economic costs should perhaps be considered as another «side effect», not exactly minor.

Limited experience, both in terms of time and the number of patients, indicates that the immunotherapy works in approximately half of the patients ⁽³⁾. However, in cases where the response is favourable, truly impressive recoveries are achieved.

Will immunotherapy be the long-awaited solution to cancer? Probably do not. However, hundreds of clinical trials are currently underway ⁽⁴⁾, and research is trying to tailor already marketed therapies for maximum benefit, while looking for new ones.

So far, the two versions of anticancer immunotherapy approved by the US Food and Drug Administration (US-FDA) are the so-called «checkpoint inhibitors» (technically «PD-1 inhibitors») ^[5], and CAR- cells T (Chimeric Antigen Receptor-T) ^[6]. T cells, one of the two fundamental strains of the immune system, are involved in both strategies.

A novel line of research is directed at another type of immune cell: macrophages.

Macrophages are mononuclear phagocytic cells much larger than the monocytes from which they are derived and with an average life of between 2 and 4 months. They are ubiquitous, being present in all organs and tissues, where they receive particular names depending on the tissue or organ: Kupffer cells (in the liver), histiocytes (connective tissue), microglia (nervous tissue), etc. Macrophages can remain relatively immobile or move amoeboid.

Macrophages, in addition to their phagocytic activity (previous opsonization), secrete cytokines that attract neutrophils to the site of inflammation, act as «antigen presenting cells» ⁽⁷⁾ for T cells, being in turn activated by interferon gamma (IFN -γ) secreted by T-helper cells (helper T cells).

Major histocompatibility complex class II (MCH-II) proteins are expressed on the membrane of active macrophages, as opposed to resting macrophages. [MHC was discovered by Jean Dausset who originally named them HLA, Human Leucocyst Antigen, because he thought they were characteristic of white blood cells. This discovery was recognized Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1980, ex aequo Baruj Benacerraf and George Snell].

Activated macrophages also express the CD11 receptor, and opsonins (host proteins that signal pathogens or foreign macromolecules making them vulnerable to phagocytosis).

[CD11, whose genotype is 16p.11.2, is expressed on neutrophils, monocytes (macrophage precursors), NK (Natural Killers), and activated T and B cells. CD11 is a type 1 transmembrane glycoprotein that associates with CD18 to form β2-integrin-p150 (complement receptor). It binds with iC3b (a complement protein), LPS (Lipopolysaccharide), ICAM-1 (Inter-cellular Adhesion Molecule type 1), fibrinogen and other ligands related to the inflammatory process].

Interferon-gamma (INF-γ) stimulates the transcription of MHC-II genes (major histocompatibility complex class 2).

All the aforementioned processes prepare macrophages to present antigens to T-helper lymphocytes. In addition, macrophages determine the differentiation of Th lymphocytes: interleukin-10 (IL10) stimulates Th2 lymphocytes; and IL-2 stimulates Th1 lymphocytes.

On the other hand, the antitumor activity of macrophages is mediated by the secretion of Tumour Necrosis Factor-α (TNF-α).

However, excessive and prolonged activation of macrophages can be harmful by acting against components of the body itself, a kind of «friendly fire.»

Cancer cells activate a biological switch that turns macrophages off, disabling them to first target and then engulf tumour cells. In addition, cancer cells express a protein (CD47) that inhibits the action of macrophages. [CD is acronym of Cluster of Differentation].

The New England Journal of Medicine has published a study (“CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma”) ^[8] in which took part 22 patients with lymphomas refractory to conventional treatments. The patients were treated with Rituximab and an experimental drug (Hu5F9-G4) that blocked the CD47’ membrane protein. The trial has been financed by the manufacturer of the experimental drug. [CD47 is also designated IAP (Integrin Associated Protein), whose genotype is 3q13.1-q13, and is expressed in haematopoietic, epithelial, endothelial and sperm cells. It binds to PTP (Protein Tyrosine Phosphatases) receptors; regulates the entry of Ca^{2 +} after the adhesion of extracellular molecules to the outer membrane; activates neutrophils during innate response; and prevents premature expression of auto RBCs (Red Blood Cells)].

In eight patients, the cancer resolved completely; in another 11 there was a very significant improvement. Side effects were considered acceptable in relation to other forms of immunotherapy.

It cannot generalize about this approach, but other trials are being planned in various cancers, including multiple myeloma.

The pharmacological intervention on macrophages is conceptually identical to that used on T cells: deactivating the mechanism that turns off the immune system.

The «checkpoint inhibitors» («PD-1 inhibitors») block the off switch of the T cells, leaving them in a position to fight against tumour. The first drug in this class was Ipilimumab (Yervoy®), authorized in 2011; the next one was Nivolumab (Opdivo®), approved in 2014; since then ten other drugs have followed.

The two researchers who identified the checkpoints of immune cells, whose blocking has opened ways to fight against cancer, have been awarded the 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine. They are the American James Allison, who identified the CTLA-4 checkpoint (acronym for Cytotoxic-T Lymphocyte Antigen-4), and the Japanese Tasuka Honjo, who found checkpoint PD-1 (acronym for Programmed Death).

The immediate goal of cancer immunotherapy is to achieve that the results to be predictable and work for the largest number of patients. Until now, the strategy consists of combining drugs that act on different checkpoints or associating immunotherapy with conventional chemotherapy. In some cases, truly extraordinary remissions have been achieved, such as melanoma with brain metastases, and «triple-negative» breast cancers.

CAR-T cell immunotherapy is much more complex. In this case, millions of T cells are extracted from the patient, genetically reprogrammed to activate them against a specific target of cancer cells. After their in vitro culture, a huge number of them are injected back into the patient. The first patient to benefit from this therapy was Emily Withhead, a 6-year-old girl from Philadelphia, United States, in 2012, affected by childhood leukaemia refractory to conventional treatments. At present, the girl, already 16 years old, continues healthy without having suffered a relapse of her disease.

In 2017, two CAR-T immunotherapy treatments were approved: Tisagenlecleucel and Axicabtagene ciloleucel ^[9], both for the treatment of certain types of leukaemia and lymphoma.

Current research tries to validate these treatments in the therapeutic approach of solid tumours. The work is hard; uncertain results; the immense hopes.

Bibliography.-

• López-Tricas JM., Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Immunotherapy for the treatment of cancer. European Journal of Clinical Pharmacy 2017; 19(6): 355-358.
• Schrag D., Basch E. Oncology in Transition. Changes, Challenges, and Opportunities. JAMA 2018; 320(21): 2203-4.
• López-Tricas JM., Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Immunotherapy for cancer: how and when? European Journal of Clinical Pharmacy 2018; 20(2): 59-61.
• López-Tricas JM., Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Oncological Immunotherapy: Clinical Studies? European Journal of Clinical Pharmacy 2018; 20(1): 3-4.
• López-Tricas JM., Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. PDL-1 Inhibitors: strategy or tactic? European Journal of Clinical Pharmacy 2016; 18(4): 211-213.
• CAR-T Cells: Engineering Patient’s Immune Cells to Treat Their Cancers. National Cancer Institute. In: https://www.cancer.gov/search/results. Consult: January 2019.
• López-Tricas JM. Células presentadoras de antígenos. http://www.info-farmacia.com/bioquimica/celulas-presentadoras-de-antigenos. In: info-farmacia.com. Consult: January 2019.
• Advani R. CD47 Blockade by Hu-5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2018; 379: 1711-21.
• López-Tricas JM., Álvarez-de-Toledo-Bayarte, A. Axicabtagene ciloleucel gene therapy for non-Hodkgin lymphoma. European Journal of Clinical Pharmacy 2018; 20(3): 123-125.

Zaragoza, October 2021

López-Tricas, JM

Hospital Pharmacy

Zaragoza (Spain)

¿Qué cabe esperar de la temporada de gripe de este otoño/invierno 2021/2022? Cabe prever que sea una temporada atípica, imprevisible en gran medida, tras un año pandémico [coronavirus SARS-CoV-2] en el que la incidencia de gripe estacional fue muy baja (dos órdenes de magnitud, o 100 veces menos) en términos de morbilidad y mortalidad, si se compara con un año normal.

Para realizar una estimación de la temporada de gripe en el hemisferio norte (con mucho el más poblado del planeta), los científicos se han fijado en lo acaecido en el hemisferio sur, donde la temporada de gripe prácticamente ha concluido. La gripe ha sido leve durante su otoño/invierno (la primavera/verano en el hemisferio norte). Hasta allí es una buena y esperanzadora noticia.

Pero hay que ser precavidos. De manera retrospectiva, las temporadas en las que la gripe ha sido más grave han seguido a otras en las que había sido notablemente leve, tal como sucedió durante el último año pre-pandémico (2019) y año pandémico (2020). Podría producirse, pues, un cambio de tendencia. Por suerte, los casos que ya han comenzado a notificarse en el hemisferio norte son leves y la incidencia baja, en consonancia con lo acaecido en los dos años anteriores.

Sin embargo, si los índices de vacunación [contra la gripe estacional] disminuyen la gripe podría resurgir con virulencia.

Las medidas de protección y aislamiento establecidas contra el covid-19 han contribuido a disminuir los contagios de gripe. ¿Cómo influirá la eliminación de las restricciones en la prevalencia de gripe? Nadie tiene la respuesta.

Por otra parte, las vacunas destinadas a las personas que vivimos en el hemisferio norte se elaboran con las cepas (variantes genéticas) prevalentes en el hemisferio sur (donde la gripe se anticipa dos estaciones). Si las cepas predominantes sufren mutaciones hacia una mayor virulencia, la eficacia de las vacunas será significativamente más baja.

Debido a la gran variabilidad genética del virus de la gripe la eficacia de las vacunas varía notablemente de un año al siguiente. Por ejemplo, durante la campaña pre-pandémica (2019/2020), las personas vacunadas lograron una protección diferencial del 39% en relación a las no-vacunadas. A título comparativo, dos dosis de las vacunas anti-covid-19 de los laboratorios Pfizer-BioNTech y Moderna Therapeutics logran una protección de alrededor del 90%; y la vacuna contra el sarampión protege al 97% de los vacunados.

¿Quién debería vacunarse?

En principio la vacuna se debería administrar a partir de los 6 meses de vida, con la excepción de las personas con alergia al huevo, y otros componentes presentes en la formulación tales como la gelatina o determinados antibióticos (Kanamicina, Sulfato de Neomicina y Gentamicina, en función de las distintas preparaciones).

Existe consenso acerca de la importancia de vacunar a las embarazadas, ya que tienen mayor probabilidad (en relación a la población general) de sufrir una forma grave de gripe. Además, vacunar a las embarazadas también protege a los recién nacidos ya que los anticuerpos transmitidos durante el parto, persisten en el bebé hasta los seis meses aproximadamente. [Esto mismo también sucede cuando se vacuna a una embarazada contra el covid-19].

Se recomienda que la vacuna se administre antes de noviembre, ya que el organismo tarda alrededor de dos semanas en sintetizar una carga de anticuerpos suficiente para lograr la protección adecuada. Además, según algunas estimaciones, la estación gripal se prevé que alcance el máximo entre diciembre y febrero, algo antes de lo habitual otros años.

La profilaxis gripal de los niños naïve (no vacunados nunca contra la gripe) entre 6 meses y 8 años requiere la inyección de dos dosis espaciadas 4 semanas, sobre todo cuando se usa la vacuna trivalente.

Algo poco conocido es que la vacunación contra la gripe tiene un efecto protector contra la gripe de los siguientes años. Es como si se fuera generando una inmunidad crónica.

¿Qué diferencia las vacunas antigripales (anti-influenza) de distintos años?

Las vacunas antigripales tetravalentes protegen contra las cuatro cepas que se prevé circulen esta temporada. En los últimos años, las vacunas antigripales estaban formuladas solo contra tres cepas (vacunas trivalentes).

Las vacunas antigripales usadas en España se formulan para inyección (subcutánea profunda o intramuscular).

En otros países también existen vacunas antigripales en aerosol nasal (FluMist Quadrivalent®). En niños la vacuna en aerosol nasal puede ser algo más efectiva, pero causar congestión, siendo por ello peor tolerada y, por consiguiente, poco utilizada en aquellos países donde se comercializa.

Las vacunas autorizadas en España para la campaña 2020/2021 son las siguientes:

• Vacunas trivalentes:
  • Chiroflu® (precisan dos dosis espaciadas 4 semanas)
• Vacunas tetravalentes:
  • Chiromas® (no autorizada en embarazadas)
  • Efluelda® (no autorizada en embarazadas)
  • Fluad tetra® (no autorizada en embarazadas)
  • Fluarix tetra®
  • Flucelvax tetra®
  • Influvac®
  • Vaxigrip®

No existe contraindicación objetiva para la administración conjunta de la vacuna antigripal y la tercera dosis (segunda si se trata de la vacuna de Janssen Pharmaceutica) para el covid-19.

Efectos secundarios de la vacuna antigripal

Aun cuando las vacunas antigripales son muy bien toleradas, se han descrito: dolor, eritema e induración en el lugar de inyección, cefalea, fiebre, náuseas, mialgias y fatiga.

La vacuna en aerosol (no utilizada en España) puede dar lugar a congestión nasal.

La vacuna antigripal, ¿puede prevenir el covid-19?

No hay evidencia de que sea así. No obstante, existen indicios de que la vacuna antigripal puede tener ejercer algún grado de protección frente al covid-19.

Un estudio realizado sobre 18.000 empleados de un hospital de los Países Bajos (pendiente de revisión por pares o peer-review) conocido en septiembre  encontró una reducción de entre el 37% y el 49% en la probabilidad de enfermar de covid-19 durante la primera y segunda olas de la pandemia, tras haber recibido la vacuna antigripal en el otoño de 2019.

Se ha teorizado que la vacuna contra la gripe podría desencadenar una amplia respuesta inmunitaria que ayudaría a prevenir otras infecciones, incluida covid-19. Hay otros estudios en curso para validar esta observación. De momento no se puede confirmar si existe una relación causal o se trata de una coincidencia.

De momento, la mejor forma de protegerse contra el covid-19 es vacunarse contra el covid-19.

Una cuestión trascendente en estos tiempos es saber si, ante un conjunto de síntomas gripales, tengo gripe, covid-19 o simplemente una reacción alérgica.

Estas tres afecciones tienen algunos síntomas superpuestos. Por ejemplo, tanto la gripe como el covid-19 debutan con fiebre, escalofríos, tos, dificultad para respirar, fatiga, dolor de garganta, secreción nasal, mialgias y artralgias, cefalea, vómitos y diarrea. [El covid-19 puede causar pérdida de olfato y gusto, técnicamente anosmia y disgeusia, pero la gripe no]. La única certeza de estar ante la gripe o un covid-19 es realizarse una prueba discriminatoria (por ejemplo un PCR).

En la actualidad existen pruebas combinadas disponibles que pueden distinguir entre el virus de la gripe, el SARS-CoV-2 y el virus respiratorio sincitial (RSV de su acrónimo en inglés). Este último (RSV) es muy grave, y potencialmente mortal, en recién nacidos.

Algunos síntomas del resfriado común (también causado por coronavirus) y alergias se pueden superponer también con los de la gripe y el covid-19. Los síntomas del resfriado son leves (rinorrea, congestión y tos reactiva) y auto-limitados a la garganta o el tracto respiratorio superior. Sin embargo, en los niños el covid-19 tiene, las más de las veces, una sintomatología que remeda un resfriado común.

Si se confirma, por descarte, que Usted padece gripe, el tratamiento es sintomático (antitérmicos, analgésicos, hidratación adecuada, reposo en cama y aislamiento). Los medicamentos antigripales son efectivos solo si se toman al comienzo de la infección, pero no cuando ésta ya se ha instaurado plenamente. El proceso gripal se considera curado tras permanecer sin fiebre durante al menos 24 horas.

¿Pueden coexistir gripe y covi-19?

Los estudios de campo realizados durante 2020 hallaron que la coexistencia de gripe y covid-19 se detectó en menos del 3% de los afectados con alguna de las dos enfermedades.

En este aspecto, los niños son un caso especial. Los pocos niños hospitalizados por coronavirus SARS-CoV-2 a menudo albergan otros virus respiratorios.

Las únicas medidas preventivas contra la gripe, además de la vacunación, son las higiénicas: lavado de manos, evitación de ambientes multitudinarios y uso de mascarillas en ambientes cerrados. Todo, bien conocido, pero no siempre adecuadamente implementado.

Zaragoza a 28 de octubre de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza

Con creciente frecuencia la quimioterapia anticancerosa está siendo cuestionada, sobre todo en los cánceres de mama y pulmón, aquél el más común entre las mujeres, y el de pulmón el segundo más prevalente en hombres tras el de próstata.

En muchas situaciones, la inmunoterapia y la terapia dirigida están sustituyendo a la mucho más yatrogénica quimioterapia convencional.

Sin embargo, este cambio de paradigma es una tendencia que ha de abrirse camino tras décadas de arraigada práctica oncológica. Incluso en aquellas situaciones en que se continúa prescribiendo quimioterapia, los tratamientos tienden a ser más simples, breves y menos agresivos (dosis menores).

Los ciclos de quimioterapia anticancerosa asocian varios medicamentos en la convicción de que un abordaje más agresivo deja menos oportunidades al tumor para dar lugar a metástasis. Además dosis más bajas de cada fármaco son mejor toleradas.

Emil Frei-III fue un oncólogo pionero en el uso de la quimioterapia combinada. Esta propuesta se consideró vanguardista cuando se planteó durante la década de 1950. Sin embargo se convirtió en praxis médica, permitiendo desde entonces la curación (supervivencia a cinco años) de muchos tipos de cáncer. Emil Frei-III falleció en 2013 a la edad de 89 años. Durante su vida tuvo posiciones preeminentes en los más prestigiosos centros oncológicos de Estados Unidos, tales como los National Cancer Institute (adscritos a los National Institute of Health), M.D. Anderson Cancer Center de Texas, y Dana-Farber Cancer Institute.

A mediados del siglo XX la quimioterapia antineoplásica con un único medicamento, muy raramente con varios, se consideraba la última opción terapéutica. Los primeros fármacos eran muy tóxicos, derivados del gas mostaza usado como arma química durante la Gran Guerra.

A mediados de la década de 1950, Emil Frei-III y Emil J. Freireich, ambos en los National Cancer Institute, comenzaron a estudiar un abordaje más complejo de la leucemia infantil usando cócteles de varios medicamentos, cada uno dirigido contra un aspecto concreto de la fisiología de la célula tumoral.

Cuando Frei y Freireich comenzaron sus trabajos, la leucemia infantil era una enfermedad irremisiblemente mortal. Hacia 1965, tras una década de ensayos clínicos y refinamiento de los protocolos de tratamiento, la supervivencia a cinco años era de alrededor del 40%; que se incrementaría hasta un 80% poco tiempo después. La esperanza de vida actual de los pacientes con leucemia es similar a los de la población general por lo que se puede estimar que los tratamientos disponibles tienen un éxito total, al menos desde un punto de vista estadístico.

Frei y Freireich aplicaron su estrategia al tratamiento del linfoma de Hodgkin con resultados muy favorables.

En el libro “The Emperor of All Maladies”, escrito por Siddhartha Mukherjee en el año 2010, galardonado con el Premio Pulitzer, se escribe acerca del Dr. Frei:

“He was charming, soft-spoken and careful. To watch him manage critically ill children and their testy, nervous parents was to watch a champion swimmer glide through water- so adept in the art that he made artistry vanish”

Era encantador, hablaba suave y cuidadosamente. Ver como se manejaba con los niños gravemente enfermos y sus irritables y nerviosos padres, era como ver a un nadador de élite deslizarse debajo del agua de una manera artísticamente evanescente [traducción libre del autor del artículo]).

Unos de los niños tratados por Emil Frei-III y Emil Freireich fue Edward M. Kennedy Jr, hijo del senador de Massachusetts. En el año 1973 perdió una pierna a consecuencia de un osteosarcoma. Tenía 12 años. Años más tarde se convirtió en abogado y defensor de los derechos de los discapacitados en New Haven.

Tres décadas atrás, los protocolos clínicos del National Cancer Institute de Estados Unidos recomendaban la quimioterapia al 95% aproximadamente de las mujeres con cáncer de mama.

El cambio se inició hace tres lustros cuando se autorizó el primer fármaco dirigido contra el cáncer de mama (Trastuzumab). Aproximadamente la tercera parte de los pacientes con cáncer de mama expresan en la superficie de las células tumorales una determinada proteína. Cuando Trastuzumab se administra conjuntamente con quimioterapia convencional, la recurrencia del tumor se reducía a la mitad, y la mortalidad disminuía a la tercera parte.

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal (el sufijo “mab”, de monoclonal antibody) humanizado tipo IgGκ dirigido contra la proteína HER-2 (Human Epithelial Receptor type 2). Esta proteína-quinasa (HER-2) es codificada por el gen erbB2, también denominado neu. Por ello, a veces se le representa como HER/neu. Esta proteína guarda estrecha homología con otros receptores (factores) proteicos de crecimiento epidérmico.

No obstante, resultaba llamativo que la recurrencia y la morbilidad eran relativamente independientes del tipo de quimioterapia y de las dosis administradas.

Todavía más: cuando Trastuzumab (Herceptin®) se administraba solo (sin quimioterapia) los resultados logrados no diferían sustancialmente.

Esta observación convulsionó el dogma de que la quimioterapia era la piedra angular de los tratamientos oncológicos. Sin embargo, los dogmas en medicina son casi prejuicios: es muy difícil desmontarlos, en parte porque cuestionan años (décadas) de praxis médica.

El grupo de trabajo dirigido por Jeanne Mandelblatt, profesora de medicina y oncología en Georgetown (datos no publicados cuando se redacta este texto, octubre 2021) ha estudiado a 572 mujeres de 60 o más años inscritas en un estudio federal (Estados Unidos). Mientras en 2012 el 35% fueron tratadas con quimioterapia, la cifra se redujo al 19% a finales de 2019.

En este cambio ha jugado un papel fundamental la reducción de costes de la secuenciación génica. Con esta técnica era posible, con garantías de éxito, la aplicación de la terapia dirigida.

En la actualidad hay al menos 14 nuevos medicamentos dirigidos contra el cáncer de mama, de los que 3 se autorizaron en 2020, y docenas más se hallan en diferentes estadios de investigación preclínica.

Los tres autorizados en 2020 lo fueron siguiendo el protocolo fast-track (uno de los mecanismos de aprobación acelerada de la Food and Drug Administration). Son:

• Margetuximab-cmkb (Magenza®) ^[1]. Indicado en los HER-2 positivos.
• Sacituzumab-hziy (Trodelvy®) ^[2]. Indicado en el cáncer de mama triple-negativo metastásico que representa aproximadamente el 20% de todos los cánceres de mama diagnosticados. Un cáncer de mama triple-negativo es refractario a los antagonistas de los receptores de estrógenos, progestágenos y a los bloqueantes del HER-2.
• Tucatinib (Tukysa®) ^[3]. Aprobado para los tumores HER-2 positivos. Ha sido autorizado dentro del Project Orbis de la FDA con la catalogación de Orphan Drug.

Las terapias dirigidas aumentan la supervivencia en los casos más graves (cánceres de mama con metástasis). Así, las mujeres elegibles para tratamiento con Trastuzumab incrementaron su supervivencia desde los 20 meses (valor mediana) a principios de la década de 1990 a 57 meses (valor mediana) en la actualidad (2021). Para las mujeres con cánceres estrógeno-positivos la supervivencia aumentó de 24 meses en la década de 1970 a 64 meses aproximadamente en la actualidad. Existen casos de tumores en remisión 10 o 15 años después del tratamiento inicial.

No obstante, muchos oncólogos son renuentes a no usar quimioterapia. Durante años, se han visto obligados a contrapesar la eficacia de los tratamientos con su yatrogenia.

Otro ejemplo del cambio de paradigma es el tratamiento de los cánceres de pulmón.

Hace alrededor de 25 años, casi todos los pacientes con cáncer de pulmón avanzado recibían tratamientos agresivos de quimioterapia. Sin embargo, la supervivencia a un año era de alrededor del 50%, mientras el 100% sufrían graves efectos adversos. La supervivencia a cinco años apenas superaba el 5%.

Estas pésimas estadísticas apenas cambiaron hasta 2010, cuando surgieron las terapias dirigidas. En la actualidad existen nueve medicamentos de este tipo para el tratamiento del cáncer de pulmón, cuatro aprobados durante 2020, siendo estos últimos:

• Pralsetinib (Gavreto®) ^[4]. Indicado en cáncer pulmonar de células no-pequeñas y cáncer de tiroides portadores de una anormalidad génica designada con el acrónimo RET (rearranged during transfection).
• Selpercatinib (Retevmo®) ^[5]. Indicado en el tratamiento del cáncer pulmonar de células no-pequeñas, así como dos tipos de cáncer de tiroides en pacientes cuyos tumores tienen una alteración (mutación o fusión) en un gen específico.
• Capmatinib (Tabrecta) ^[6]. Indicado para el cáncer pulmonar de células no-pequeñas portadoras de la mutación MET (Mesenchymal-Epithelial Transition). Esta mutación está presente en alrededor del 90% de todos los cánceres pulmonares de células no-pequeñas.
• Lurbinectedin (Zepzelca®) ^[7]. Indicado en el cáncer pulmonar microcítico (de células pequeñas), mucho más agresivo que el más común de células no-pequeñas.

Los tres primeros se aprobaron bajo criterio Breakthrough Therapy; y Zepzelca® mediante Accelerated Approval.

Los aprobados durante 2021 (hasta la fecha de cierre de este texto) son:

• Mobocertinib (Exkivity®) ^[8]. Indicado en el cáncer pulmonar de células no-pequeñas que expresan el receptor factor de crecimiento epidérmico (EGFR) cuando el tumor ha progresado (o es refractario) a la quimioterapia con sales de platino.
• Sotorasib (Lumakras®) ^[9]. Indicado en pacientes con cáncer pulmonar de células no-pequeñas portadores de la mutación KRAS-G12, que han recibido previamente tratamiento sistémico. Es el primer medicamento autorizado para los portadores de esta mutación (un 25% de todas las mutaciones en este tipo de tumores). [KRAS, es el acrónimo de Kirsten Rat Sarcoma].
• Amivantamab (Rybrevant) ^[10]. Indicado en cáncer pulmonar de  células no-pequeñas que expresan el receptor EGFR. [EGFR, es el acrónimo de Epithelial Growth Factor Receptor].
• Tepotinib (Tepmetko®) ^[11].

Aproximadamente la cuarta parte de los pacientes con cáncer de pulmón pueden ser tratados con estos medicamentos; y más de la mitad de quienes recibieron una terapia dirigida continúan vivos al cabo de 5 años. La tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes con cáncer de pulmón avanzado se aproxima al 30%. Tristemente estas terapias dirigidas suelen dejar de funcionar al cabo del tiempo, y los pacientes han de recurrir a la quimioterapia clásica como última opción.

Hace unos cinco años se desarrolló otro tipo de tratamiento para el cáncer de pulmón: la inmunoterapia.

Hace unos años se inició en el Dana-Farber Cancer Institute un estudio. Dos de cada tres pacientes del ensayo no eran elegibles para las terapias dirigidas, pero sí para la inmunoterapia; de éstos la mitad recibían tratamiento de inmunoterapia asociado a quimioterapia.

La inmunoterapia se administra cada dos años. Este tipo de tratamiento ha duplicado la esperanza de vida.

Un centro referencial del tratamiento del cáncer (Dana Farber Cancer Institute, de Estados Unidos) está redirigiendo el tratamiento del cáncer de pulmón desde la quimioterapia a la inmunoterapia.

El origen de la inmunoterapia está descrito en un interesante libro de Charles Graeber «The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer» en el que se describe la historia de los distintos tratamientos de esta compleja «enfermedad» (en realidad, tantas enfermedades como estirpes celulares susceptibles de malignizarse), para a continuación abordar la que algunos creen será la cura definitiva: la inmunoterapia.

La inmunoterapia consiste en «entrenar» al propio sistema inmunológico del organismo para que combata la enfermedad.

Esta estrategia terapéutica ya se venía considerando desde que William Coley, un cirujano de Harvard (Estados Unidos) trató a una joven con un doloroso bulto en la mano. Realizó la exéresis del tumor palmar, pero la masa creció de nuevo. Pronto constató que se trataba de un sarcoma que ya se había expandido por todo el cuerpo. La paciente falleció con 17 años de edad. Una búsqueda retrospectiva en los archivos del hospital donde Coley ejercía como cirujano halló el caso de un inmigrante alemán, Fred Stein. Había sido hospitalizado en el año 1885 con una masa del tamaño de un huevo en su mejilla. Durante los tres años siguientes Fred Stein fue operado cinco veces para extirparle la masa de su mejilla izquierda. Tras cada resección quirúrgica la masa crecía de nuevo, si cabe con más vigor cada vez hasta que llegó a ser del tamaño del puño de un hombre. Como era muy habitual en aquella época entre las personas intervenidas quirúrgicamente, Stein contrajo una infección por Streptococcus pyogenes. Esta infección bacteriana causaba un cuadro clínico con fiebre muy elevada, inflamación y, en muchos pacientes, la muerte. La sintomatología de este tipo de infecciones era tan llamativa que durante la Edad Media recibía el nombre de «Fuego de San Antonio».

Los médicos que cuidaban al infortunado Sr. Stein observaron que cada vez que el paciente sufría una crisis febril el tamaño de su tumor disminuía. Tras uno de estos brotes de fiebre el tumor desapareció. El paciente recibió el alta hospitalaria y vivió libre de cáncer durante muchos años.

Durante varios años William Coley trató de encontrar a Fred Stein. Finalmente dio con él en los suburbios, describiéndolo como «un hombre alto, demacrado, con la gravedad de un ermitaño del Antiguo Testamento». ¿Por qué este hombre había sobrevivido al cáncer mientras la muchacha adolescente había fallecido? Los dos tenían un tumor similar (sarcoma), y ambos habían sido tratados de idéntica manera. La única diferencia reseñable eran los cuadros febriles del Sr. Stein. De alguna manera la fiebre elevada del paciente alemán había espoleado su sistema inmunitario que había confrontado el cáncer con extrema resolución.

William Coley llegó a preparar vacunas a base de bacterias, atenuadas o muertas, que remedasen algunos de los síntomas de un proceso infeccioso. Estas vacunas se denominaron toxinas de Coley. Tras la inyección de pequeñas cantidades de bacterias Gram negativas, vivas o muertas, se podía provocar la necrosis hemorrágica de los tumores en los animales de experimentación (ratones): los tumores se desangraban, oscurecían y se secaban.

En 1943, el grupo de trabajo dirigido por Murray J. Shear del National Cancer Institute identificó y aisló un componente activo de las bacterias Gram negativas, determinando que se trataba de un complejo de lípidos y azúcares que hoy día denominamos lipopolisacárido. Pronto se descubrió que el lipopolisacárido se ubicaba en la pared externa de las bacterias y que sus efectos eran un oxímoron, beneficiosos y/o perjudiciales.

El lipopolisacárido provocaba la necrosis hemorrágica de los tumores, aumentaba la resistencia de los animales de experimentación a las infecciones, y protegían al roedor frente a dosis letales de rayos X. Sin embargo, a dosis solo ligeramente más elevadas, el lipopolisacárido desencadenaba un shock potencialmente mortal El lipopolisacárido se encuadró en el grupo de las endotoxinas.

En las postrimerías de la década de 1950, Baruj Benacerraf, a la sazón en el Hospital Clínico de New York, junto con Lloyd J. Old estudiaban el bacilo de Calmette Guerin, una forma atenuada del bacilo tuberculoso. El bacilo Calmette-Guerin protege frente la infección por el bacilo tuberculoso (Mycobacterium tuberculosis), pero también frente al crecimiento tumoral. He ahí otra prueba de que los productos bacterianos podían destruir los tumores. Los estudios posteriores confirmaron que ni el bacilo Calmette Guerin ni el lipopolisacárido destruían directamente las células cancerosas. El mecanismo era indirecto: la acción “tumoricida” era consecuencia de un factor sintetizado por el hospedador. De esta manera, Elizabeth A. Carswell, Robert L. Kassel, Barbara D. Williamson y Lloyd J. Old descubrieron el que desde entonces se denomina «factor de necrosis tumoral» Así pues, el efecto observado con el lipopolisacárido y el bacilo de Calmette-Guerin es intermediado por el «factor de necrosis tumoral».

El objetivo siguiente era aislar el «factor de necrosis tumoral». Se logró finalmente en el año 1984, tras la clonación del gen, el desciframiento de su estructura primaria (secuencia de aminoácidos de la proteína) y la obtención mediante bioingeniería de cantidades significativas. Este logro científico se debió al equipo dirigido por David V. Goeddel, de Genentech Inc., y al grupo de trabajo de Walter Fiers de la universidad estatal de Gante (Bélgica) y el laboratorio Biogen Idec. Hoy se sabe que el «factor de necrosis tumoral» es una trascendente proteína involucrada en los procesos inflamatorios e inmunitarios.

El «factor de necrosis tumoral» forma parte de una importante tríada molecular, junto con la interleucina-1 (con quien comparte muchas funciones) y el interferón-γ.

Tras el fallecimiento de William Coley sus investigaciones se abandonaron a pesar de los intentos de su hija, Helen Coley Nauts, de difundir sus hallazgos. Con los años, la radioterapia y quimioterapia terminarían por imponerse en el tratamiento del cáncer. La consecuencia más importante de los trabajos de William Coley es que condujeron al descubrimiento del «factor de necrosis tumoral», hoy día más conocido por su acrónimo en inglés TNFα (Tumour Necrosis Factor-α).

Charles Graeber describe en el libro cómo no se perseveró en esa estrategia para curar el cáncer, insistiendo en los tratamientos que describe gráficamente como «corte, quemadura y veneno» (epítome para referirse a cirugía, radioterapia y quimioterapia). Tal vez la investigación del cáncer tomo durante muchas décadas  una senda equivocada.

La historia contada en el libro de Charles Graeber corre pareja a la escrita por Siddhartha Mukherjee en The Emperor of All Maladies (premio Pulitzer 2010), mencionado antes. El texto de Siddhartha Mukherjee contribuyó a que se conocieran las líneas de investigación de la inmunoterapia.

Una de las historias involucra a un personaje excéntrico, casi bizarro. Se llama James P. Alllison, un tejano, quien descubrió una de las dos estructuras moleculares en que se fundamenta la inmunoterapia, la CTLA-4 (de Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4) [La otra vía de señalización celular, la PD1-de Programmed Death – fue descubierta por el japonés Tasuku Honjo]. Ambos científicos fueron galardonados ex aequo con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2018.

El autor, Charles Graeber, es cauteloso al escribir sobre pacientes que han experimentado recuperaciones «milagrosas» con la inmunoterapia. Se remarca, con prudencia que, en la actualidad, la inmunoterapia anticancerosa no funciona en todos los pacientes, sin que se sepa porqué.

No recibimos una vida breve, sino que la abreviamos; y no somos indigentes de vida, sino derrochadores. Lucio Annéo Séneca (filósofo cordobés del Imperio Romano).

Bibliography

• Sharma P. Major Strides in HER2 Blockade for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382: 669-671.
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• Murthy RK, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382: 597-609.
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• Drilon A., et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020; 383: 813-814.
• Kanemura, H., et al. Interstitial lung disease associated with capmatinib therapy in patients with non-small cell lung cancer harboring a skipping mutation of MET exon 14. Thoracic Cancer 2021; 12: 549-552.
• Cruz C., et al. Multicenter Phase II Study of Lurbinectedin in BRCA Mutated and Unselected Metastatic Advanced Breast Cancer and Biomarker Assessment Substudy. Journal of Clinical Oncology (© of American Society of Clinical Oncology) 2018; 36(1): 3134-3143.
• Gonzalvez, F., et al. Mobocertinib (TAK-788): A Targered Inhibitor of EFGR Exon 20 Insertion Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov 201; 11(7): 1672-1687.
• Hong, D.S., et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med 2020; 383(13): 1207-1217.
• Syed, YY. Amivantamab: First Approval. Drugs 2021; 81(11): 1349-1353.
• Markham, A. Tepotinib: First Approval. Drugs 2020; 80(8): 829-833.

Zaragoza, 19 de octubre de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria.

Zaragoza

La pandemia covid-19 ha frenado la lucha contra graves problemas sanitarios globales, como la malaria, la tuberculosis y la infección por VIH.

La morbilidad y mortalidad contra estas enfermedades mostraba una tendencia decreciente desde aproximadamente mediados del año 2004. Esta mejoría ha experimentado un punto de inflexión debido a la pandemia (datos suministrados por AVAC-Global Advocary for HIV Prevention), una organización filantrópica de más de 70 países focalizada en los tratamientos antirretrovirales (contra la infección por VIH).

Los países con recursos limitados han sufrido especialmente el desvío de fondos para sobrellevar la crisis sanitaria.

Los servicios de salud en muchos países se centraron en los pacientes con covid-19, postergando tratamientos y cirugías, incluso para graves enfermedades. El problema ha adquirido dimensiones trágicas en países con bajos estándares de desarrollo socio-económico.

Esta información procede del Fondo Mundial, un grupo de defensa que financia campañas contra la infección por VIH, malaria y tuberculosis.

Antes de la pandemia, la tuberculosis era la causa principal de muerte por enfermedades infecciosas en todo el mundo, con más de 1 millón de fallecimientos anuales. Durante el año 2020 el número de diagnósticos y tratamientos de tuberculosis se redujo porcentualmente en un 18% en relación al año 2019, último año pre-pandémico. La reducción  fue todavía mayor en los casos de tuberculosis multirresistente (MDR) y tuberculosis extremadamente resistente (XDR).

A finales del año 2020, India, con la mayor prevalencia mundial de tuberculosis, había retornado los diagnósticos a cifras de 2019. Sin embargo, el brote debido a la variante delta (δ) del SARS-CoV-2 ha revertido esa favorable tendencia.

Recordemos que la tuberculosis es una enfermedad muy contagiosa: un enfermo no tratado puede transmitir la infección a más de 15 personas.

Otra infección que se ha visto muy afectada por la pandemia es el VIH. En relación al año 2019, el número de personas que buscaron en 2020 hacerse la prueba diagnóstica de VIH disminuyó un 22%; y en un 12% quienes acudieron a los servicios de prevención. Por otra parte, la circuncisión, que ralentiza la propagación del VIH, se redujo en un 27%.

La tercera enfermedad mencionada, la malaria (paludismo) es la menos se ha visto afectada en lo que se refiere a medidas de diagnóstico y tratamiento.

Hay otro aspecto de gran trascendencia: se estima que más de 115 millones de personas han caído en la pobreza extrema debido al covid-19. Una de las primeras consecuencias de esta situación es un menor acceso a la educación básica y a la atención sanitaria.

No todo es negativo. La crisis sanitaria ha obligado a muchos ministerios de salud de países pobres a implementar innovaciones que pueden perdurar más que la pandemia, tales como la distribución de dosis de medicamentos (para la tuberculosis o el SIDA) para varios meses, además de preservativos, agujas, y herramientas digitales para la monitorización individual, sin tener que acudir a dispensarios.

Un ejemplo es Nigeria, el país más poblado de África. Los trabajadores sanitarios que realizan los test PCR para detectar la infección por SARS-CoV-2, aprovecharon para hacer diagnósticos de VIH y tuberculosis. El resultado ha sido que Nigeria es uno de los pocos países en que ha aumentado el número de diagnósticos (no de contagios) de VIH en relación al año 2019.

Otro ejemplo es el de Ouagadougou, capital de Burkina Faso (antiguo Alto Volta). Allí los trabajadores sanitarios han distribuido las mosquiteras en motocicletas, llegando a más hogares que cuando la labor se llevaba a cabo en camiones que se situaban en las aldeas, donde los habitantes debían acudir a recogerlos; no todos lo hacían.

Este procedimiento de distribución es más caro, pero se ha demostrado mucho más eficaz, como se ha visto al considerar la reducción del número de casos de malaria.

Para minimizar el impacto de la pandemia [covid-19] el Fondo Mundial ha gastado alrededor de mil millones de dólares de su presupuesto habitual. En marzo de 2020, la organización asignó una partida presupuestaria de 500 millones de dólares; en 2021 había recaudado 3,3 mil millones destinados a 170 países. Todo ese dinero se dirige a combatir la pandemia, desde pruebas diagnósticas, salarios de los trabajadores de salud, adquisición de equipos de protección, suministro de oxígeno y tratamientos para los pacientes.

Al mismo tiempo, el Fondo Mundial se ha comprometido (gracias a sus donantes) a dotar durante el próximo trienio con seis mil millones para el VIH, y otros dos mil millones para la lucha contra la tuberculosis.

Zaragoza, a 18 de octubre de 2021

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria

Farmacia Las Fuentes

Zaragoza